După cum s-a întâmplat şi altor personaje ilustre, nu a putut să se bucure decât pentru foarte puţin timp de singurătatea şi liniştea atât de dragi inimii lui. Fiind sfinţit preot şi îndată chemat să conducă episcopia de Cezareea Capadociei, a trebuit să se consacre cu toate puterile apărării adevărului învăţăturii creştine împotriva greşelilor susţinute de arianism, mişcare devenită puternică prin sprijinul acordat de împăratul Valenţe.
Vasile a preluat astfel misiunea Sfântului Atanasie şi, asemenea lui, a ştiut să se sprijine pe autoritatea pontificelui roman pentru a înfrânge greşeala.
Dar nu activitatea lui teoretică, doctrinală, i-a adus, încă pe când era în viaţă, denumirea de „Cel Mare”.
Ceea ce i-a atras această denumire a fost activitatea sa practică, la care trebuie adăugate predicile răsunătoare pe care le ţinea, cărţile străbătute de un deosebit entuziasm, cum este Scrisoarea către tineri, şi o vastă corespondenţă.
Subiectul la care revenea cel mai des şi cu mai mare forţă era caritatea, ajutorarea celor lipsiţi. Adresându-se unui interlocutor, astfel se exprima: „Tu zici: Pe cine am păgubit păstrând numai pentru mine ceea ce este al meu? Dar spune-mi sincer: Ce este al tău? Cine ţi-a dat drept de proprietar peste ceea ce ai? Dacă fiecare s-ar mulţumi cu ceea ce-i este necesar şi ar da săracilor ceea ce-i prisoseşte, nu ar exista nici săraci, nici bogaţi”. Şi el nu s-a mulţumit doar cu vorbe. La marginea oraşului Cezarea, prin munca şi dărnicia lui, a luat fiinţa o adevărată cetate a carităţii: sanatorii, azile, spitale, laboratoare şi şcoli de meserii. Sf. Grigore din Nazianz era născut la Arianze, în Capadocia, astăzi Asia Mică. A făcut studii strălucite la Atena, unde a legat o strânsă prietenie cu viitorul Vasile cel Mare; împreună au hotărât să se retragă în singurătate, dar voia lui Dumnezeu a fost altfel.
Numele Vasile derivă din adjectivul în limba greacă basileios, care înseamnă „regesc”, şi provine din cuvântul basileus – „rege”. În unele regiuni, este şi nume de familie.